Immuuntherapie gerelateerde hypofysitis (artikel)

Revolutionaire behandeling

De afgelopen jaren is de behandeling van een aantal vormen van kanker revolutionair veranderd met de komst van immuuntherapie. Ons eigen immuunsysteem kan gezonde lichaamscellen onderscheiden van bacteriën of met virus geïnfecteerde lichaamscellen. Ook kankercellen zouden in principe herkend kunnen worden, maar ze ontsnappen soms aan het immuunsysteem. Dat komt doordat de verschillen tussen gezonde cellen en kankercellen vaak relatief klein zijn. Bovendien ontwikkelen kankercellen manieren om immuunreacties tegen te werken.

De afgelopen tien jaar zijn zogenaamde checkpointremmers ontwikkeld, een vorm van immuuntherapie. Hoe werkt die? Zodra een immuunreactie op gang komt, worden in korte tijd miljoenen T-cellen aangemaakt. Maar deze aanmaak moet niet onbeperkt doorgaan, dus na een kleine week remt het immuunsysteem zichzelf af. Hierbij spelen de receptoren CTLA-4 en PD-1 een cruciale rol. Checkpointremmers blokkeren de rem op de T-cellen en versterken zo de immuunreactie.

Er zijn inmiddels meerdere checkpointremmers op de markt, onder andere voor huid-, nier-, blaas- en longkanker. Deze geneesmiddelen hebben heel andere bijwerkingen  dan  chemotherapie.  Het  versterken  van  het immuunsysteem kan namelijk leiden tot een immuunreactie tegen gezonde cellen: auto-immuunziekten. Deze immuun gerelateerde bijwerkingen treden in diverse organen op, maar zien we vooral in de huid, de darm, de lever, de longen en de hormoonklieren (de hypofyse en de schildklier).

Diagnose hypofysitis

In het verleden was een ontsteking van de hypofyse (hypofysitis) uitermate zeldzaam; het kwam vooral voor bij vrouwen rondom de zwangerschap. Sinds de checkpointremmers zien we vaker een vorm hypofysitis die vooral lijkt voor te komen bij oudere mannen. Waarom checkpointremmers specifiek tot een hypofysitis leiden is niet bekend.

Een immuuntherapie gerelateerde hypofysitis treedt meestal op in de eerste maanden na de start van de behandeling, maar soms ook pas na maanden of zelfs na het staken van de immuuntherapie. Bij CTLA-4-remmers is de kans op een hypofysitis ongeveer 5-10 procent, afhankelijk van de dosis. Bij PD-1-remmers is die kans slechts minder dan 1 procent.

De diagnose hypofysitis is niet altijd gemakkelijk te stellen. Patiënten hebben vaak aspecifieke klachten zoals hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid of duizeligheid. De diagnose wordt gesteld op basis van klachten in combinatie met bloedonderzoek naar hormonale uitval. Een MRI laat soms – maar zeker niet altijd – een verdikte hypofyse of hypofysesteel zien. Omdat de aspecifieke klachten het stellen van de diagnose lastig kunnen maken, screent de arts in de eerste periode na het starten van CTLA-4-remmers via bloedonderzoek op hormonale afwijkingen.

Hormonale uitval

Bij de meeste patiënten met een immuuntherapie gerelateerde hypofysitis is er sprake van uitval van een of meerdere hormonen van de hypofysevoorkwab. Uitval van aansturing van de bijnierschors en de schildklier komt het meest voor, gevolgd door de geslachtshormonen (testosteron of oestrogeen). Een tekort aan groeihormoon kan ook voorkomen, maar wordt meestal niet onderzocht; een behandeling met groeihormoon wordt afgeraden bij patiënten met (uitgezaaide) kanker. Uitval van de hypofyse-achterkwab (diabetes insipidus) en gezichtsvelduitval zien we vrijwel nooit bij deze ‘nieuwe’ vorm van hypofysitis. Opvallend genoeg zien we bij de ‘vroegere’ vorm van hypofysitis een ander patroon van hormonale uitval: minder vaak bijnierschorsinsufficiëntie en vaker diabetes insipidus.

Omdat het niet mogelijk is de ontsteking van de hypofyse te remmen, bestaat de behandeling van een immuuntherapie gerelateerde hypofysitis uit het vervangen van de uitgevallen hormonen. Na de diagnose wordt direct gestart met bijnierschorshormoon (hydrocortison of prednison) om een bijniercrisis te voorkomen. Daarnaast is vaak sprake van uitval van de aansturing van de schildklier en de geslachtshormonen (testosteron of oestrogeen). Omdat we hiervan regelmatig spontaan herstel zien, kan de arts ervoor kiezen niet direct te starten met schildklier- en/of geslachtshormoon. De aansturing van de bijnierschors herstelt doorgaans niet na een doorgemaakte hypofysitis. Meestal kan de behandeling met immuuntherapie worden voortgezet na een hypofysitis.

Gunstigere overleving

De opkomst van immuuntherapie heeft de levensverwachting voor sommige kankerpatiënten sterk verbeterd. Het optreden van immuun gerelateerde bijwerkingen, waaronder een hypofysitis, lijkt gerelateerd te zijn aan de anti-tumoractiviteit en dus aan een gunstigere overleving. Samenwerking tussen endocrinologen en oncologen is van belang om voor deze ‘nieuwe’ groep patiënten goede zorg te kunnen leveren.

Onze patiënt maakt het los van wat vermoeidheidsklachten goed. Het is inmiddels drie jaar na de diagnose en hij wordt behandeld met hydrocortison en schildklierhormoon. Het lage testosterongehalte herstelde spontaan na een aantal weken. Op de laatste scan was er geen uitgezaaide kanker meer zichtbaar.

Rachel van Leeuwaarde, Internist-Endocrinoloog UNC Utrecht en Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis en Stephanie van der Leij, Internist-Endocrinoloog UMC Utrecht